次世代の証拠 - 株式会社屋内照明グループ

Nature Medicine volume 29、pages 49–58 (2023)この記事を引用

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712 オルトメトリック

メトリクスの詳細

最近、ウェアラブル技術、データサイエンス、機械学習の進歩により、科学的根拠に基づいた医療が変革され始めており、次世代の「深い」医療の未来を垣間見ることができます。基礎科学と技術の驚くべき進歩にもかかわらず、医学の主要分野における臨床翻訳は遅れています。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、臨床試験の状況に内在する体系的な限界を露呈させた一方、新たな試験デザインや、より患者中心で直感的な証拠生成システムへの移行など、いくつかの前向きな変化も引き起こした。この視点では、臨床試験と証拠に基づいた医療の将来についての私の発見的なビジョンを共有します。

過去 30 年間、基礎的な疾患プロセスの病態生理学の理解や原子レベルでの細胞機構の解明から、医療のあらゆる分野における疾患の経過と転帰を変える治療法の開発に至るまで、科学研究における息をのむような比類のない進歩が見られました。さらに、ビッグデータサイエンス、計算生物学、人工知能 (AI) と並行して、ゲノミクス、免疫学、プロテオミクス、メタボロミクス、腸内マイクロバイオーム、エピジェネティクス、ウイルス学の飛躍的な進歩がこれらの進歩を推進しています。さらに、CRISPR-Cas9 テクノロジーの黎明期により、個別化医療における魅力的な機会が数多く開かれました。

これらの進歩にもかかわらず、ベンチからベッドサイドへの迅速な移行はほとんどの医学分野で遅れており、臨床研究は依然として追い越されています。医薬品開発と臨床試験は引き続きすべての利害関係者にとって費用がかかり、失敗率が非常に高くなります。特に、開発の初期段階にある治療薬の減少率は非常に高く、化合物の 3 分の 2 以上がベンチとベッドサイドの間の「死の谷」で死亡します 1,2。医薬品開発のすべての段階を経て医薬品を臨床現場に導入するには、15 億から 25 億ドル以上の費用がかかります (参考文献 3、4)。これに、医療制度を悩ませている本質的な非効率性や欠陥が加わり、臨床研究に危機をもたらしています。したがって、公衆衛生を改善するために、患者を関与させ、診療所への新たな進歩を推進するために必要な証拠を生成するには、革新的な戦略が必要です。これを達成するには、従来の臨床研究モデルに代わって、前衛的なアイデアと試験デザインを採用する必要があります。

新型コロナウイルス感染症のパンデミックが発生する前、臨床研究の実施は 30 年間ほとんど変わっておらず、治験実施の規範や規則の一部は、時代遅れではあるものの疑問視されていませんでした。パンデミックは治験の実施に内在するシステム上の制限の多くを明らかにし 5、臨床試験研究企業はすべてのプロセスの再評価を余儀なくされました。そのため、パンデミックはこの領域におけるイノベーションを混乱させ、促進し、加速させました 6,7。学んだ教訓は、研究者が次世代の「患者中心」の臨床試験を設計し、実施するのに役立つはずだ。

慢性疾患は引き続き何百万もの命に影響を与え、社会に大きな経済的負担を与えています8。しかし、データのほとんどがデータサイロに存在するという事実によって研究が妨げられています。臨床専門職の細分化により、専門分野内および専門分野間にサイロ化が生じています。すべての主要な疾患領域は完全に独立して機能しているようです。ただし、最良の臨床ケアは、すべての関連情報が利用可能でアクセス可能な状態で、学際的な方法で提供されます。より良い臨床研究を行うには、各専門分野から得た知識を活用して、多分野にわたる質の高いケアと医学の継続的な革新を可能にする協力モデルを達成する必要があります。医学の多くの専門分野は、同じ病気に対して異なる見方をしているため（たとえば、感染症の専門家は新型コロナウイルス感染症をウイルス性疾患と見なしているのに対し、心臓病の専門家は炎症性疾患と見なしているなど）、分野を超えたアプローチは他の分野のアプローチを尊重する必要がある。単一のモデルがすべての疾患に適切であるとは限りませんが、専門分野を超えたコラボレーションにより、システムがより効率的になり、最良の証拠を生成できるようになります。

今後 10 年間で、機械学習、ディープニューラルネットワーク、マルチモーダル生物医学 AI の応用により、創薬、画像解釈、電子医療記録の合理化、ワークフローの改善、そしてやがては公衆衛生の向上など、あらゆる角度から臨床研究が活性化される予定です。 (図1)。さらに、ウェアラブル、センサー技術、および医療用モノのインターネット (IoMT) アーキテクチャの革新により、データを取得するための多くの機会 (および課題) が提供されます9。この視点では、私は臨床試験と証拠生成の将来についてのヒューリスティックなビジョンを共有し、臨床試験の設計、臨床試験の実施、および証拠生成の領域で改善が必要な主な領域について検討します。

この図は、創薬からファースト・イン・ヒューマンの第 1 相試験、そして最終的には FDA の承認に至るまでのタイムラインを表しています。第 4 相試験は FDA の承認後に行われ、数年間続く場合があります。創薬、画像読影、電子医療記録の合理化、ワークフローの改善を通じて臨床試験を再活性化し、時間の経過とともに公衆衛生を向上させることが急務となっています。 AI は、医薬品開発のあらゆる段階でこれらの側面の多くを支援できます。 DNN、ディープニューラルネットワーク。 EHR、電子医療記録。 IoMT、医療モノのインターネット。 ML、機械学習。

治験設計は臨床研究における最も重要なステップの 1 つです。より良いプロトコル設計は、より良い臨床試験の実施と、より迅速な「ゴー/ノーゴー」の決定につながります。さらに、設計が不十分で失敗した治験による損失は、経済的だけでなく社会的損失にもなります。

ランダム化比較試験（RCT）は、交絡因子なしで治療効果を公平に推定できるため、医学のあらゆる分野にわたる証拠生成のゴールドスタンダードとなっています。理想的には、あらゆる治療や介入は、十分な能力と適切に管理された RCT によってテストされるべきです。しかし、タイムリーに証拠を生成するという課題、コスト、一般化を妨げる狭い母集団での設計、倫理的障壁、これらの試験の実施にかかる時間などの理由から、RCTの実施は常に実現可能であるとは限りません。 RCT は完成して公開されるまでにすぐに時代遅れになり、場合によっては現在の状況とは無関係になります。心臓病学の分野だけでも、採用難により 30,000 件の RCT が完了していません 10。さらに、臨床試験は孤立してサイロ内で設計されており、多くの臨床上の疑問は未解決のままです。したがって、従来の治験設計パラダイムは、ゲノミクス、免疫学、精密医療における現代の急速な進歩に適応する必要があります11。

臨床実践には質の高い証拠が必要ですが、これは伝統的に RCT によって達成されてきました 12。過去 10 年間で、「マスター」プロトコル (いくつかの副研究に適用される包括的なプロトコル) の設計、実施、実装において大幅な進歩が見られ、これにより多くの実践上の変更が行われ、RCT の停滞が大幅に改善されました。さらに、マスタープロトコルには、バイオマーカーまたは疾患実体によって定義される単一の疾患または複数の疾患における並行介入研究が含まれる場合があります12。マスタープロトコルには、アンブレラ研究、バスケット研究、プラットフォーム研究、およびマスター観察試験（MOT）という 4 つの異なるクラスの研究が含まれています（図 2）。これらはそれぞれ、制御介入を備えた独立したアームを含めることができる独自の試験デザインであり、柔軟性が追加されて個別および/または集合的に分析できます 13,14。腫瘍学の分野は、（分子変化を特定するための）ゲノミクスの進歩、治療薬の発見、迅速な臨床応用のおかげで、他のどの分野よりもこうした取り組みを主導し、精密腫瘍学の時代の到来をもたらしました。

マスタープロトコルには、バスケットスタディ、アンブレラスタディ、プラットフォームスタディ、MOT という 4 つの異なるクラスの研究が含まれています。

アンブレラ試験は、同じ疾患実体に対する複数の標的療法を分子変化によって階層化して評価する研究デザインです。例としては、I-SPY (画像処理と分子分析で治療反応を予測するための連続研究の調査) 乳がん試験や Lung-MAP (肺がんマスタープロトコル) が挙げられます 15,16。

バスケット試験は、組織に依存せず、または組織学に依存しない研究であり、すべて同じ根本的な分子異常を抱えている複数の疾患タイプに対して標的療法を評価します。例えば、VE-Basket 研究（VE はベムラフェニブを意味します）17、希少腫瘍学非依存研究（ROAR）研究 18、ARROW 試験 19、および LIBRETTO-001 試験 20,21 は、組織学における特定のバイオマーカーに基づく集団におけるいくつかの医薬品の承認につながりました。 -依存性および組織学に依存しない方法。

これらは、同じマスタープロトコルのコンテキストで複数の介入グループと共通の対照グループを比較するマルチアーム、多段階の研究デザインです。さらに、永続的/不滅の研究デザイン (終了日が定義されていない) にすることができ、対照群が共有されるため従来の試験よりも効率的です。これにより、介入群/実験群よりもより多くの患者が確実に登録されます。コントロールアーム。 COVID-19 治療のランダム化評価 (RECOVERY) プラットフォーム研究はその顕著な例です。この習慣を変える臨床試験は、デキサメタゾンが新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の有効な治療法であることを確立し（参考文献22）、ヒドロキシクロロキンが効果がないことも示した。プラットフォームの研究は設計上柔軟性があり、必ずしも共有のコントロールアームを使用する必要はありません。主なアイデアは、たとえば、英国の進行性乳がんの血漿ベース分子プロファイリングによる治療選択情報提供（plasmaMATCH）プラットフォーム試験のように、進行中の試験に介入アームを追加できるということです23。前述の試験は腫瘍学や感染症における医薬品開発の文脈で設計されましたが、プラットフォーム試験の範囲は臨床心理学や神経学などの他の多様な分野でも活用できる可能性があります24。このような試験は、デジタルによるメンタルヘルス介入にも使用でき、リソースが限られた環境でも容易に実施できる可能性があります24。

MOT は、バイオマーカーの特徴に関係なく患者を広く受け入れ、各参加者に関する包括的なデータを収集する前向き観察研究デザインです 14,25。 MOT は、マスター介入試験と前向き観察試験デザインを組み合わせたもので、バイオマーカーベースのマスター介入プロトコルの力と幅広い実世界データ (RWD) をハイブリッド化する試みです 14,25。このアプローチは、多くの専門分野にわたって将来の RWD を収集するのに適している可能性があります。検査と治療に関連した腫瘍学アウトカム登録 (ROOT) MOT はその一例です14。

バイオマーカーの開発は臨床試験設計の進歩を促進し、ゲノミクスと免疫学の前例のない進歩により、過去 10 年間でバイオマーカーに基づく標的療法と免疫療法がいくつか承認されました。実際、2021 年の医薬品承認の 3 分の 2 以上はヒト遺伝学の証拠によって裏付けられました (参考文献 26)。腫瘍学や遺伝学の分野はこれらの進歩から多大な恩恵を受けていますが、心臓病学、腎臓学、呼吸器学などの分野ではバイオマーカーに基づく医薬品の承認が依然として遅れています。

あらゆる主要な疾患における医薬品開発と臨床試験を迅速に進めるためには、バイオマーカー（臨床的、病理学的、生理学的）と、あらゆる疾患プロセスにおけるそれらの使用状況を定義し、研究の明確なエンドポイントを描く必要があります27。バイオマーカーは診断、予後、または予測に役立ち、初期の医薬品開発、用量選択、試験設計に情報を提供できます。さらに、バイオマーカーは、基礎科学と創薬を迅速に進めるのに役立ち、最終的には患者の健康を改善するという目標を達成します28。ただし、バイオマーカーの証拠のレベルは、使用の状況に大きく依存します。

バイオマーカーに加えて、あらゆる分野では、研究の最優先領域を定義し、優先研究の疑問に答えるために最も関連性の高いエンドポイントを特定する必要があります。エンドポイントは健康および/または病気の尺度であり、試験の段階に応じて異なる目的を果たします28、29。臨床エンドポイントや規制エンドポイントを超えて、患者報告によるアウトカムやデジタルエンドポイントも急速に出現しています。

デジタルエンドポイントは、スマートフォンのマイクを使用してアルツハイマー病患者の認知機能低下を監視したり、スマートウォッチモニターを使用して鎌状赤血球貧血患者の薬の効果を評価したりするなど、患者の日常生活の文脈で臨床環境の外で収集されたセンサー生成データです29。これは、患者の体験をより現実的に追跡できる可能性があるため、医学界で非常に注目されている分野です。さらに、多くの専門分野にわたる分散型治験実施の増加に伴い、遠隔監視も増加する傾向にあります。たとえば、最近の研究では、非侵襲的な在宅評価を使用して夜間の呼吸信号に基づいてパーキンソン病（バイオマーカーは存在しない）を検出および追跡する AI モデルを開発し、AI がリスク管理に役立つ可能性があるという証拠を提供しました。状態の臨床診断前の評価29,30。さらに、スマートデバイスによるデジタル心房細動スクリーニングは、Apple31、Huawei32、Fitbit33 の心臓研究を含む大規模研究で広範囲に評価されています。これらの施設を使用しない観察研究には合計 100 万人以上の参加者が登録され、これは驚くべき偉業であり、ランダム化研究ではデジタル心房細動検出が通常のケアよりも優れていることが示されました 34。

臨床状態のデジタル特性評価と評価は、学際的な協力と規制当局の意見を活用して標準化および調和する必要があります。主要な慢性疾患の中間エンドポイントおよび代替エンドポイントを特定し、特徴付けるためにもコンセンサスが必要です。これには、機能データの層に加えて、ゲノム、プロテオミクス、遺伝子型と表現型に基づく臨床データや疾患固有の測定など、複数のレベルのデータを専門分野に特化して組み込む必要があります26。国立衛生研究所 (NIH) と食品医薬品局 (FDA) は、バイオマーカーとエンドポイントの曖昧さを明確にするために、BEST (バイオマーカー、エンドポイント、その他のツール) リソースを開発しました。これは、規格や証拠の変更に応じて継続的に更新される「生きた文書」35であり、重要な定義を明確にし、用語間の階層関係、接続、および依存関係の一部を説明します。

臨床試験の実施の構成要素はプロトコルの実施です。患者の選択、採用、モニタリング、維持。安全性報告の遵守を確保する。そして継続的なレビューとデータ分析。製薬業界とヘルスケア部門は臨床試験の実施に多大なリソースを投資していますが、プロセスをよりシームレスにするために早急に変更を加える必要があります。さらに、臨床試験が実施されるペースはあらゆる分野の研究の進歩に追いつくには遅すぎます。したがって、すべてのコンポーネントを段階的にハイテクに変換する必要があります。

パンデミックの良い側面の 1 つは、システムが臨床試験の方向を以前よりも患者中心に変更することを余儀なくされ、その結果、臨床研究の主要な対象である患者がより重要視されるようになったということです 36 (図 3)。これにより、分散型治験やデジタル、遠隔、「仮想」治験（患者が地理的な場所に関係なく治験にアクセスできるようになります）、さらには「在宅病院」や在宅モニタリングの概念が生まれました37。このような急速な進歩は、規制当局からの指導によって後押しされています38。 AI ベースのアプローチを採用して患者エクスペリエンスを向上させると、忠実度の高い評価がさらに向上し、プロトコルへのコンプライアンスが確保されます 39。デジタル化、仮想化、分散化は臨床研究の危機を解決するものではありませんが、効率性を生み出し、下流に長期にわたって大きな影響を与える可能性があります。

臨床試験事業の主な構成要素である患者、学術センター、業界スポンサー（大小の製薬会社）、政府/協力団体のスポンサー、規制当局、患者擁護団体、CROは、患者を中心として協力する必要がある。この臨床試験の世界。 AMA、アフリカ医薬品庁。 CDSCO、中央医薬品標準管理機構（インド）。 CMS、メディケアおよびメディケイドサービスセンター。 ECA、外部コントロールアーム; EMA、欧州医薬品庁。 HTA、医療技術評価。 NMPA、国家医療製品総局 (中国)。

学術施設やその他の治験登録施設の医師、医療チームメンバー、臨床研究者は、患者の募集に多大な貢献をしています。さらに、影響力が高く機能性の高い施設（主要な学術研究センターなど）では、多くの場合、臨床試験のポートフォリオがあり、システムに提示する患者を効率的にスクリーニングしています。しかし、そのような施設は少数派であり、ほとんどの臨床試験施設は人員配置の制約やその他の障壁に直面しています。

臨床試験研究事業における効率とコラボレーションは、臨床試験の成功の主要な要素です。臨床試験事業の主な構成要素は、患者、学術センター、業界スポンサー（大小の製薬会社）、政府/協同組合グループのスポンサー、規制当局、患者擁護団体、受託研究機関（CRO）であり、これらすべてが機能する必要があります。臨床試験の世界の中心として患者とともに行動します（図 3）。さらに、多くのサイトでは依然としてプロトコルバインダー、ペンと紙の日記、サイト間のファックス、非構造化データ、数十年前のソフトウェアシステムが使用されているため、このシステム全体のデジタル的な見直しが必要です。登録臨床試験は、厳密な電子データの取得と監視により、日常的に適切に管理される必要があります。ブロックチェーン技術を臨床試験管理システムに統合すると、臨床試験プロセスに対する信頼が強化され、規制上の監視が容易になる可能性があります40。

患者なしでは治験はあり得ないため、臨床試験への患者の参加が鍵となります。臨床試験の主催者は、患者が治験に参加しやすくする必要があります。さらに、主要な疾患に対する医師と患者の治療決定には、標準として臨床試験の選択肢を含める必要があります。これらの臨床試験は簡単にアクセスできる必要があり、患者が不必要に排除されないようにする必要があります。これは、施設に依存しない臨床試験のマッチングおよびナビゲーションサービスで実現できます。さらに、医療企業全体からの訓練を受けた研究者や人材の多様なプールが臨床研究に利用できるように、臨床試験トレーニングは医学教育の一部であるべきです。

薬剤候補の臨床開発スケジュールは、特許出願から最終的な FDA 承認までの時間との闘いです41。医薬品開発のタイムラインは平均して約 10 年です (図 1)。新型コロナウイルス感染症 mRNA ワクチンと経口新型コロナウイルス感染症治療薬ニルマトレルビル/リトナビル錠剤の開発の速さは、いずれも「光速アプローチ」を用いて 1 年以内に開発されたものであり、異常値ではありません 42。学んだ教訓は、満たされていないニーズが存在する複数の治療領域のモデルを提供するはずです。医薬品開発における最短スケジュールの記録を保持している 2 つの低分子、EGFR 変異非小細胞肺がん (NSCLC) に対するオシメルチニブ (迅速承認により 984 日) と嚢胞性線維症に対するエレキサカトール (通常のパスにより 1,043 日) )41、非パンデミック時にはこれが可能であることを示しています。

医薬品開発が遅れている規制の行き詰まりにより、FDA の早期承認経路などのプログラムの創設が必要となりました。この経路は、HIV およびエイズ危機に対処するために 1992 年に導入され、それ以来精密腫瘍学などの高度に専門化された分野に恩恵をもたらしてきました 43。市販前プロセスのスケジュールを短縮するために、優先審査、ファストトラック指定、ブレークスルー指定、オーファン指定などの複数のプログラムが作成されています44。しかし、これらのプログラム以外のスケジュールは依然として遅く、医薬品開発のスピードは患者、医師、医薬品開発関係者にとって同様に重要であるため、すべての疾患についてこの問題に緊急に対処する必要があります。

FDA の任務は米国国民に対するものですが、その影響力は世界規模であり、機能的には FDA は世界に対する事実上の規制当局です。欧州医薬品庁、中国の国家医薬品管理局、インドの中央医薬品標準管理機構などの他の規制当局も、合計で世界人口の30億人以上にサービスを提供しており、世界の医薬品業界の主要なプレーヤーとして進化を続けています。セクタ。さらに、ワクチンと医薬品承認のスケジュールを加速し、特にアフリカ大陸特有の新興感染症に対する医薬品へのアクセスを改善するために、新たに設立されたアフリカ医薬品庁が（2019年に）設立されました45。これらの機関はすべて自立できる必要があります。さらに、医薬品へのアクセスにおける実質的な不公平に対処するために、規制当局間の世界的な調和が緊急に必要とされています。理想的には、新しい治療法の臨床試験は、アクセスと一般化可能性を考慮して世界中で実施されるべきです46。しかし、現実には、RCT を含む臨床試験をすべての国で実施して、その国の人口に対する具体的な証拠を得ることができるわけではありません。輸送可能性分析を使用した証拠生成は注目を集めており、ある国の研究サンプルから、研究が実施されなかった別の国の対象集団への推論を一般化する能力を指します47,48。輸送性の分析は、現地の規制や医療技術の評価に影響を与える外部妥当性の証拠を提供する可能性があります48。

科学の進歩により臨床試験が前進するにつれて、がんや多くの希少疾患に関する治験が設計され、遺伝子的に定義された、またはバイオマーカーによって定義された小さなサブセットで実施されています。さらに、臨床的利益の証拠を生み出す新しい方法により、臨床試験の実施が加速され、希少疾患を持つ個人が新しい治療用化合物にアクセスできるようになる可能性があります。希少疾患は、世界中で常に推定 2 億 6,300 万人から 4 億 4,600 万人に影響を与えており、公衆衛生上の大きな負担となってきています49。この文脈における臨床試験には、症状の希少性と不完全な自然史データに起因する独自の課題が伴います50。しかし、分子生物学の目覚ましい進歩は、孤児疾患の治療法の開発を促進するための法律と相まって、進歩をもたらしました。迅速承認プログラムなどのプログラムを使用するための規制の柔軟性が高まっており、治験で RWD に基づく外部制御アームが使用されるケースシナリオもあります。

一例として、FDAは、PIK3CA遺伝子の変異に関連する稀な疾患群を含むPIK3CA関連異常増殖スペクトルの全身療法を必要とする成人および2歳以上の小児を対象としたアルペリシブ（Vijoice、Novartis）の早期承認を与えた51。。興味深いことに、有効性は、EPIK-P1 (NCT04285723) の RWD の遡及的チャートレビューを使用して評価されました。この単群臨床研究では、PIK3CA 関連の過剰増殖スペクトルを持つ個人が、思いやりのある使用のための拡大アクセスプログラムの一環としてアルペリシブの投与を受けました。この承認申請では、臨床申請全体の提出前のデータ提出を効率化するリアルタイム腫瘍学審査パイロットプログラム 52 と、FDA による評価を促進するために申請者が自発的に提出する評価補助 53 が使用されました。その結果、この申請は優先審査、ブレークスルー指定、希少疾病用医薬品指定を取得しました51。

個別化されたゲノム医療の時代において、致死性の可能性がある希少疾患を研究するツールとして N-of-1 試験が登場しています。 N-of-1 試験は、客観的なデータに基づいた基準を通じてさまざまな介入の有効性および/または有害事象を評価するための調査単位として個人を使用する単一患者の臨床試験です54。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド療法は、CLN7 ニューロンセロイドリポフスチン症（バッテン病の一種）として知られる致死性の遺伝性神経変性疾患を患う 1 人の患者向けに設計され、評価されました 55。 IL-6遮断療法に抵抗性の特発性キャッスルマン病の別の患者（たまたま医師であった）は、個別化された治療法を開発するために、自分の病気の原因となる分子変化を特定した56。さらに別の例では、高難治性の甲状腺髄様がんを患う 1 人の患者において、その患者に特有の耐性機構を克服するために、選択的 RET 阻害剤の急速な用量漸増が評価されました 57。

これらのセンセーショナルな新薬発見と翻訳のパラダイムは、人間に新薬を投与する前にどのレベルの証拠が必要か、このアプローチが次の患者に対してどのような証拠を生み出す可能性があるか、一般化可能性に関してどのような課題が存在する可能性があるかなど、重要な疑問を引き起こします58。医療アナログの患者固有の「デジタルツイン」の概念は、多項式データ (機械的データ、病歴、AI の力) を組み合わせる可能性を秘めた新たな研究分野であり、おそらく N-of-1 の強化に役立つ可能性があります。将来的には、医療をさらに個別化するための試験が行われる37、59、60。

すべての臨床試験研究に対する主な批判の 1 つは、臨床試験が「現実世界」の集団を代表していないということです。多くの場合、臨床試験の限定的な基準や、特定の質問に答えるために組み立てられた限定的な分析は、現実の患者には当てはまらない場合があります。したがって、試験世界と現実世界の間には大きなギャップが存在し、このギャップを埋める試みがなされてきた61。従来の治験は、規制当局が RWD からのより現代的で多様な証拠に対応できない可能性があるという誤解に基づいて設計されてきましたが、現在はそうではありません 61,62。

患者の日常的な標準治療から生成されるデータを指す RWD 62 と、製品の潜在的な使用に関して RWD から生成される証拠である現実世界の「証拠」 (RWE) を区別することが重要です。 RWE は試験設計または分析によって生成され、ランダム化試験に限定されません。代わりに、それは実用的な試験や前向きおよび/または後ろ向きの観察研究から得られます62,63。

RWD と RWE のこの範囲において、すべての利害関係者は規制当局の指導に期待しています。その結果、規制当局は実践的なアプローチを採用し、21世紀治療法を通じて導入されたガイダンスと包括的な枠組みを提供しました62,64。さらに、FDA は市販後の安全性モニタリングに RWD と RWE を使用しており、保険代理店はそのようなデータを補償範囲の決定に使用し始めています62。これは、膨大な量のデータを分析するための新しい分析機能 (マルチモーダル AI) と並行して、複数のストリームとレイヤーから電子医療記録、ウェアラブル、バイオセンサーへのデータ入力を急速に加速することによって必要になりました。

RCT は、対象となる実験群に割り当てることができる治療効果の推定を可能にするため、医薬品開発と証拠のゴールドスタンダードとみなされます。これらの研究におけるランダム化は、測定された予後因子と測定されていない予後因子における群間の体系的な不均衡を除去することにより、交絡バイアスの懸念を軽減します65。しかし、希少疾患のゲノミクスの進歩と希少がん遺伝子駆動がんの発見により、特定の標的療法が開発されていますが、RCTでの評価は実行不可能または倫理的ではない可能性があり、有望な治療法や救命治療法への患者のアクセスが遅れる可能性があります。

このような場合、RCT のコンパレータアームを「模倣」できるコンパレータアームを生成するためのオプションとして、合成コントロールアームが登場しています。合成対照群は当該研究の外部にあり、そのほとんどは RWD65 に由来しています。さらに、RWD は、電子医療記録、行政請求データ、自然史登録、およびウェアラブルデバイスを含む多くのソースからの患者生成データから取得されます65。合成対照群は、以前の臨床試験データ (単一またはプールされた試験) から生成することもできます。現在、複数のソースから非常に多くのデータが入手できるため、これはイノベーションの準備が整っている新興分野です。

NSCLC はがん遺伝子主導型の小さなサブセットにますます分割されており、ランダム化試験の実施がより困難になっており 66、NSCLC 試験環境における最近の展開は合成対照群の有用性を示しています。例えば、RET融合はNSCLCの1～2%においてゲノムドライバーであり、プラルセチニブは選択的RET標的療法であり、進行した疾患を有する個人でも有望な反応を示しています。 ARROW試験（NCT03037385）は、RET融合陽性のNSCLC患者におけるプラルセチニブを評価するために世界規模で実施された単群登録試験である67,68。この試験では、2 つの Flatiron Health データベースに由来する RWD コホートで構成される外部標準治療対照群と比較した場合、この薬剤による相対的な生存利益が示されました 66。定量的バイアス分析を使用したこの種の今後の研究のテンプレートは、外部対照群と治験群との比較が堅牢であり、データの欠落、RWD の結果が悪化する可能性、残留交絡などの問題に耐えることができることを示しました66。全体として、この研究は、RET融合陽性NSCLCの第一選択治療としてプラルセチニブに有利な証拠を提供した。

合成制御兵器の使用は医薬品開発を加速する可能性があり、合成制御兵器に対する当初の懐疑論は主に前例の欠如と規制当局からの指示の欠如から生じました。最近、超希少疾患の医薬品承認に合成対照兵器が使用されているため、これらの懸念は払拭されつつあります。たとえば、神経線維腫症は、出生 3,000 人に 1 人の割合で見られる稀な病気です。患者は、痛みと衰弱を伴う叢状神経線維腫病変を発症し、運動機能障害や神経機能障害を引き起こします。 MEK阻害剤であるセルメチニブは、小児神経線維腫試験（SPRINT）におけるセルメチニブの患者50人のデータセットに基づいて、症候性の手術不能な叢状神経線維腫の小児患者に対して承認された。これは単群第2相試験であり、持続的な客観的奏効率と症状の改善を示している。機能的症状65、69、70。以前に実施された 2 つの試験の比較群は、疾患の自然経過の証拠を提供し、外部対照群として提出されました。これは、自然退縮がまれであること、および観察された反応と症状の改善が真の治療効果を表すことを確認するのに役立ちました 69。

このような進歩にもかかわらず、外部対照アームは依然として新興概念であり、主に疾患の自然史を調査するために使用されており、一般に一次証拠や製品ラベルには含まれていません。しかし、将来的には、このような有効性比較分析や比較対照群が医薬品の承認を裏付ける主要な証拠となることを想像できます。課題は主に、データ品質とデータの欠落、および外部制御データが目的に適合しているかどうかの不確実性から生じます。ただし、これらの懸念の一部は、定量的バイアス分析やその他の方法論によって軽減できます66,71。

小児研究は医学の大きな進歩の最前線にあり（体外膜型酸素化72がその顕著な例です）、現代の腫瘍学の境界を押し広げています（たとえば、小児白血病の治療）が、新薬開発における革新はしばしば遅れています。多くの希少疾患や孤児疾患は主に小児集団で発生しており、この集団における医薬品開発は常に運営上、倫理上、統計上、方法論上困難でした 73,74。これは、基礎生物学、疾患発現のオントロジー、製品の急性および長期安全性の理解が限られていることによってさらに悪化します73,74。さらに、臨床試験が実行不可能な非常に幼い子供、乳児、新生児に対する製品の適応外使用がかなりあり、創造的な方法によって高レベルの証拠を生成することが不可欠です。 FDA 安全イノベーション法に基づいて 2012 年に恒久化された、小児向け医薬品適正法（2002 年）や小児研究公平法（2003 年）などのプログラムは、小児治療薬の開発を奨励し、強化してきました73。革新的な試験デザイン、RWD、および他のリソースからのデータの活用は、神経線維腫症 1 型 (NF1) の承認など、リスクとベネフィットの評価および医薬品の承認に役立つ可能性があります 73。

医療における AI の状況は最近変化しており、AI はユビキタスになる準備が整っています。いくつかの RCT は、放射線科 (マンモグラフィーおよび肺がんスクリーニング)、循環器科 (心電図 (EKG) の読影、心臓機能評価および心房細動スクリーニング)、消化器科 (読影) など、画像のパターン認識と解釈を使用する専門分野における AI のメリットを定量化しています。結腸内視鏡検査）、病理学（がん診断）、神経学（筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病の疾患進行の追跡）、皮膚科（病変の診断）および眼科（眼疾患のスクリーニング）75。しかし、ほとんどの AI 研究は、「臨床試験研究」ではなく、「臨床ケアの提供」アプリケーションに焦点を当てています76。

臨床試験研究への AI の統合は、主に AI と人間の知能の間にある (と思われる) 摩擦のせいで、予想よりも遅れています。それにもかかわらず、データの生成と解釈の試験は実施されるべきであり、AI は人間の知性を強化するために使用されるべきであり、それに代わるものとして見なされるべきではありません77。 AI を使用する次世代の臨床試験では、AI 対人間のシナリオではなく、AI + 人間を考慮する必要があります 75,78。プロトコールに関する臨床試験ガイドライン (標準プロトコール項目: 介入試験の推奨事項 – 人工知能 (SPIRIT-AI) 拡張) および出版物 (治験報告の統合基準 – 人工知能 (CONSORT-AI) 拡張)79,80 は、次のことを達成することを目的としています。 AI を含むランダム化臨床試験の標準化された透明性のある報告書は、臨床研究の近代化の新たな段階の始まりにすぎません。

医薬品の開発にかかる時間とコストを考慮すると、市場で失敗した医薬品はすべて医薬品開発エコシステムにとって多大な損失となります。さらに、劣悪な治験デザイン、最適とは言えない患者募集、貧弱な治験実施インフラ、治験実施とモニタリングの非効率などが、このシステムを何十年も悩ませてきた。 AI は、医薬品設計から医薬品開発サイクル全体に至るまで、医薬品開発のすべての段階を強化する可能性を秘めています (図 1)。

臨床試験の実施は、多くの点でまだ初歩的です。たとえば、腫瘍学の治験では、二次元病変のいくつかの側面が測定され、長期にわたって追跡され、薬剤の有効性がこれらの病変の縮小によって評価されます。自動化された定量的評価と人工ニューラルネットワークは、複数の病変の自動化された迅速な処理に役立ちます81。心臓病学の臨床試験では、バイタルサインが週に 1 回診療所で測定され、神経学の臨床試験では、患者の質問票が診療所で実施されます。現在、ウェアラブルセンサーテクノロジーを使用して、これらのデータをすべてリアルタイムで動的に追跡できるようになりました。このような分野への AI の適用は、短期的には変革的な影響を与える可能性があります。さらに、ディープニューラルネットワークを使用したパターン認識は、スキャン、病理画像、心電図などの読み取りに役立ちます 37,78。

現在の科学的根拠に基づいた医療ピラミッドは氷山の一角に過ぎず、一般的な患者をケアするための浅い証拠はほとんど提供されていません (図 4)。したがって、次世代の「深い」証拠に基づいた医療を実現するには、利用可能なすべてのデータを徹底的に統合および統合する必要があります。今後 20 年間の主な課題は、大規模な自然史データ、ゲノミクスおよびその他すべてのオミックス分析、すべての公開された臨床研究、RWD、ユビキタスなスマートデバイスからのデータを抽出、照合、マイニングすることにより、多次元証拠生成の可能性 82 を活用することです。また、IoMT からデータを蓄積して、深層医療の次世代の証拠を提供します。

現在の科学的根拠に基づいた医療 (EBM) ピラミッドは氷山の一角に過ぎず、一般的な患者をケアするのに十分な浅い証拠をほとんど提供していません。したがって、次世代の深い証拠に基づいた医療を実現するには、利用可能なすべてのデータを徹底的に統合し、統合する必要があります。今後 20 年間に待ち受ける主な課題は、自然史データ、ゲノミクスとすべてのオミクス解析、公表されたすべての臨床研究、RWD、および IoMT からの蓄積されたデータの大規模なセットを抽出、照合、マイニングして、深層医療の次世代の証拠を提供することです。。 PRO、患者報告の結果。

現在、製薬産業が医薬品開発の主な推進力となっており、その支出は国立衛生研究所などの国家機関からの投資をはるかに上回っています61。臨床試験には 2 つの領域があります。そのうちの 1 つは、CRO を使用して治験を実施する「大手製薬会社」によるものです。このような臨床試験は、FDA によって登録が承認されることがよくあります。 2 番目の領域には学術的な臨床試験が含まれますが、これは非常に限られた予算で実施されることが多く、新しい化合物を評価することはあまりないため、FDA に登録されることはほとんどありません。研究に対する連邦政府の資金が減少しているこの時代、医薬品開発にはより多くのパートナーシップが必要です。学術センターとコミュニティサイトは患者登録にとって非常に重要です。しかし、サイロ化した考え方が医薬品開発に影響を与え、救命治療へのアクセスを遅らせています。したがって、特定の疾患組織、学術機関、連邦政府機関、患者擁護団体間の協力は、人々の健康状態を改善するために極めて重要です（図 3）。製薬業界は、特に希少疾患において、収益が限られているため巨額の投資を躊躇しているため、連邦政府機関は希少疾患の治療薬開発を奨励するプログラムを開発しました1。さらに、疾患に焦点を当てた組織は製薬業界、連邦機関、学術界と協力して、医薬品開発のリスクを軽減するためのリスク共有財務モデルを備えた「ベンチャー慈善活動」を形成しています1。多くの学術機関は、前臨床開発段階と臨床開発段階にわたって協力するために、製薬業界とリスク共有戦略的提携を結んでいます。このような革新的なパートナーシップモデルの成功は、嚢胞性線維症、多発性骨髄腫、1 型糖尿病、その他の希少疾患などの疾患において先例となっています 1。これらのコラボレーションは、医薬品開発のあらゆる段階を通じて効果的にイノベーションを促進し、この種のプログラムをさらに維持し促進する説得力のある理由を提供しました。

ソーシャルメディア (Twitter、Facebook など) は、臨床試験における患者数に影響を与える可能性があります。これらは、利用可能な治験についての患者と医師の認識の欠如や地域社会の関与の欠如など、これまでの臨床試験の課題に強い影響を与え、これに対処することができます。世界中で 44 億 8,000 万人以上の人々がソーシャルメディアを使用しており、この数は 2027 年にはほぼ 60 億人に増加すると予測されています (参考文献 83)。アメリカ人の70％以上がソーシャルメディアを利用しており、その中には地方在住者や、臨床試験では常に過小評価されてきた若者や若年成人も含まれている。多くの高齢者はソーシャルメディアを使用しませんが、その介護者はソーシャルメディアを使用する可能性があります。

末期疾患を持つ人々は薬物の自己実験を行うことが多く、オンラインの患者コミュニティはそのような薬物使用を共有し監視するための環境を提供できます。これにより、定量的なインターネットベースの結果データを中心に観察研究を計画することが可能になります。たとえば、研究者らは、炭酸リチウム治療を実験した筋萎縮性側索硬化症の人々によってPatientsLikeMe Webサイトに報告されたデータを分析するアルゴリズムを開発しました84。この分析はその後の RCT と同じ結論に達し、オンラインでの患者の行動データが医薬品開発の加速と、すでに使用されている医薬品の有効性の評価に役立つ可能性があることを示唆しています。

患者および患者擁護団体からの関与が増加すると、患者の教育と支援が促進され、患者と連携した研究が促進されるだけでなく、臨床研究の設計に患者の視点を組み込むことが可能になり、最終的にはニーズに基づいた研究を生み出すことができます。調査中の実際の病気の人々。さらに、ソーシャルメディアは研究者と臨床医を隔てる縦割り構造を打ち破り、医学のあらゆる分野に影響を与える大きな可能性を生み出しています85。

将来の臨床試験を成功させるには、最良の証拠を生み出すために試験を設計、実施、監視、適応、報告、規制する方法の根本的な変革が必要です。現状維持モデルは持続不可能です。代わりに、予防的で個別化された実際的な患者参加型の医療が必要であり、持続可能な成長を通じてそこに到達するにはパラダイムシフトが必要です。サイロを打破する必要がある。標準治療と臨床試験は現在、異なる領域で見られています。ただし、両方の包括的な目標は、健康状態を改善することです。新型コロナウイルス感染症のパンデミックは、日常的な臨床ケアと臨床試験がどのように相乗的に機能して証拠を生み出すことができるかを観察する機会を生み出しました86。 RECOVERY トライアルなどの実用的なプラットフォームのトライアルは、トライアルの効率性とリアルタイムの影響のモデルおよびガイドとなる必要があります。

現在のパラダイムは、新興テクノロジーとすべての関係者 (新世代の科学者、医師、製薬業界、規制当局、そして最も重要なのは患者) によって継続的に挑戦されなければなりません。破壊的イノベーションにより、すべての臨床現場が研究現場となり、必要なすべての品質チェックと研究が標準治療の一部となるべきです。医療システムは、臨床研究と臨床ケアが連携して、直観的な RWE 生成システムに統合される必要があります。（パンデミックによって必要とされた）その場限りの創造的な天才のひらめきを超えて、「オペレーション・ワープ・スピード」（新型コロナウイルス感染症ワクチン開発を加速するために米国政府が開始した）などのプログラムから得た知識を活用するには、持続的な勢いが必要となるだろう。私の個人的な見解は、すべての主要な病気には「ムーンショット」プログラムが必要であり、すべての希少疾患には「ワープスピード作戦」が必要であり、どちらも国民の健康を改善し、公平性、多様性、治療への世界的なアクセスに取り組むという明確に特定された持続可能な目標が設定されている必要があります。方法論の進歩と将来の AI ベースのすべてのデータ分析は、個別化医療の目標、つまり、適切な患者に適切なタイミングで適切な治療を提供することを実現するための深い証拠を提供するでしょう。

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VS は、テキサス大学 MD アンダーソンがんセンターのアンドリューセイビンファミリー財団フェローです。 VS は、Jacquelyn A. Brady Fund の支援を認めます。 VS は、数字を提供してくれた Draw Impacts のチームに感謝します。 VS は米国国立衛生研究所 (NIH) によって支援されています (助成金 R01CA242845 および R01CA273168)。 MD アンダーソンがんセンター研究がん治療部門は、テキサスがん予防研究所 (助成金 RP1100584)、シェイク・ハリファ・ビン・ザイード・アル・ナヒヤーン個別化がん治療研究所 (助成金 1U01CA180964)、NCATS (臨床トランスレーショナルセンター) の支援を受けています。 Sciences）（助成金 UL1TR000371）および MD アンダーソンがんセンターサポート（助成金 P30CA016672）。

テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター、米国テキサス州ヒューストン、がん医学部門、がん治療研究部門

ヴィヴェク・スッビア

テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター小児科、米国テキサス州ヒューストン

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MD アンダーソンがんネットワーク、テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター、米国テキサス州ヒューストン

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ヴィヴェク・スッビアへの通信。

原稿とは関係ありません。 VS は、AbbVie、Agensys、Alfasigma、Altum、Amgen、Bayer、BERG Health、Blueprint Medicines、Boston Biomedical、Boston Pharmaceuticals、Celgene、D3 Bio、Dragonfly Therapeutics、Exelixis、Fujifilm、GlaxoSmithKline、Idera からの臨床試験に対する研究資金/助成金サポートを報告しています。医薬品、Incyte、Inhibrx、Loxo Oncology、MedImmune、MultiVir、NanoCarrier、National Comprehensive Cancer Network、NCI-CTEP、Northwest Biotherapeutics、Novartis、PharmaMar、Pfizer、Relay Therapeutics、Roche/Genentech、Takeda、Turning Point Therapeutics、UT MD Anderson Cancerセンターとベジニクス。 ASCO、ESMO、Helsinn Healthcare、Incyte、Novartis、PharmaMar による出張サポート。 Helsinn Healthcare、Jazz Pharmaceuticals、Incyte、Loxo Oncology/Eli Lilly、MedImmune、Novartis、QED Therapeutics、Relay Therapeutics、第一三共、R-Pharm USのコンサルタント/諮問委員会への参加。そしてメッドスケープとの関係。

Nature Medicine は、この研究の査読に貢献してくれた Benedikt Westphalen、Edward Mills、Christina Yap に感謝します。主な取り扱い編集者: Karen O'Leary、Nature Medicine チームと協力。

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転載と許可

Subbiah, V. 次世代の科学的根拠に基づいた医療。 Nat Med 29、49–58 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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受信日: 2022 年 9 月 28 日

受理日: 2022 年 11 月 11 日

公開日: 2023 年 1 月 16 日

発行日：2023年1月

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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